让CAR-T疗法更安全：南京大学李茹恬/刘宝瑞团队开发纳米修饰开关

撰文丨王聪

(资料图)

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T细胞疗法的出现，极大地改变了血液类癌症的治疗格局。具体来说，CAR-T细胞疗法需要从患者血液中分离纯化T细胞，然后通过基因工程改造，让T细胞携带识别肿瘤细胞的肿瘤嵌合抗原受体（CAR），形成CAR-T细胞，将这些CAR-T细胞扩增后再输回患者体内，从而高效杀伤肿瘤细胞。目前，FDA已经批准了6款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等血液类癌症。

然而，这些CAR-T细胞一旦输入患者体内，就可能会失去控制，可能导致严重甚至致命的不良事件。这些不良事件通常有两类，一类是细胞因子风暴，一类是CAR-T细胞的脱靶作用。最近，研究人员设计了越来越多的策略被提高CAR-T的安全性，但这也提高了CAR-T细胞的制造难度。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院李茹恬、刘宝瑞等人在Advanced Science 期刊发表了题为：Nanomodified Switch Induced Precise and Moderate Activation of CAR-T Cells for Solid Tumors 的研究论文。

研究团队开发了一种纳米修饰开关（NanoSwitch）策略，能够仅在肿瘤上持续和精确激活CAR-T细胞。明胶酶反应性纳米颗粒被用于选择性地递送异二聚体开关，这是具有分离激活模块的可开关CAR的关键组成部分。这种“纳米开关”是肿瘤特异性的，因此该纳米开关CAR-T细胞对正常细胞的伤害很小，即使这些正常细胞表达CAR-T的靶标。由于纳米颗粒的缓释作用，CAR-T细胞被顺利激活，避免细胞因子的突然释放导致的细胞因子风暴。

这项研究表明，纳米修饰开关（NanoSwitch）是一种解决CAR-T细胞治疗的安全性问题的普遍适用的解决方案。

为了更有效和简单地控制CAR-T细胞，基于明胶酶敏感靶向策略，研究团队开发了一种纳米修饰开关（NanoSwitch），导致CAR-T细胞的持续和精确激活。

CAR-T开关的关键成分被分离成两个多肽，只有当异二聚体开关（该研究使用雷帕霉素作为开关）存在时，它们才会被激活。如果没有开关，CAR-T细胞无论在体外还是体内都不能被激活，开关的顺序传递可以控制CAR-T的激活。

然而，仅仅是系统传递开关并不能克服CAR-T细胞的脱靶效应，因为开关也会分布到非肿瘤区域，从而可能导致CAR-T细胞杀伤表达靶标的正常细胞。

为了解决这一问题，研究团队利用明胶酶构建了一种纳米修饰开关。明胶酶（Gelatinases），即基质金属蛋白酶2/9（MMP2/9），是已知的最重要的与癌症相关的基质金属蛋白酶，在许多恶性肿瘤的行为，特别是转移中起着至关重要的作用。基质金属蛋白酶（MMP）在胃癌微环境中特异性高表达，在非肿瘤组织中很少表达。

此前，研究团队在甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（mPEG-PCL）共聚物之间插入了明胶酶反应肽。由于明胶酶在细胞外分泌到肿瘤微环境中，PEG-PCL偶联物会在肿瘤部位被裂解，其中的大多数药物会由于纳米颗粒的变形而分布到肿瘤组织中。然后将开关分子装载到明胶酶反应性纳米颗粒中。因此，即使表达CAR-T靶标的正常细胞，由于开关分子不存在，也不会受到CAR-T细胞的伤害。

此外，纳米颗粒持续释放开关，使得CAR-T细胞被顺利激活，避免了细胞因子突然释放引起的细胞因子风暴，从而延长了CAR-T细胞的有效性。

这项研究为肿瘤靶向纳米药物作为一种新型和普遍的方法来克服CAR-T细胞对抗实体瘤的主要缺点提供了证据，从而以安全可控的方式诱导CAR-T的抗肿瘤作用。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202205044

CAR-T细胞疗法开发过程中面临的挑战及应对策略

关键词： 南京大学